曹操退回許昌派曹仁留守。赤壁大戰後，曹操損失荊州人馬、戰船及部分本部軍隊。
為防止周瑜乘勝追擊攻佔荊州，派曹魏第一大將曹仁鎮守要衝江陵。
而曹仁在江陵為鼓舞士氣，打出了個天人之勇、鬼神之名。反而被劉備趁此良機，吞下了荊南，荊州實則三分。曹仁少時喜好弓馬弋獵，不修行檢。領軍之後，奉法守令。
跟從曹操征戰四方，破袁術、攻陶謙、擒呂布、敗劉備，參加官渡之戰，立下汗馬功勞。赤壁之戰後，鎮守江陵，抵禦周瑜的進攻，最終棄城而走。又督諸將據守潼關，破蘇伯、田銀於河間，滅侯音於宛城。
在襄樊之戰中，誓死鎮守樊城，擋住關羽的圍攻。曹丕嗣位後，曹仁拜車騎將軍、都督荊揚益州諸軍事、荊州刺史，晉封陳侯。黃八年級年，拜大將軍、大司馬，執掌軍事大權。
赤壁之戰後期，曹仁留鎮南郡首府江陵，與孫軍將領周瑜激戰長達一年。周瑜大軍還沒到，先鋒呂蒙帶領數千人馬先到達，曹仁命驍將牛金領300壯士乘孫軍立腳未穩攻擊孫軍。但呂蒙並非泛泛之輩，從容應戰，很快就佔據上風，把牛金及部下團團圍住;長史陳矯等在城上望見，大驚失色。
曹仁大怒，馬上命手下準備弓馬，親自帶領幾十名壯士救援牛金，曹仁衝入賊圍，救出牛金等人，呂蒙馬上命令手下圍攻，曹仁連殺數人。呂蒙深為曹仁驍勇所服，又怕城裏大軍殺出抵擋不住，於是下令退回。陳矯等見曹仁如此驍勇，親自救援部下，愛兵如子，大為折服，感歎“將軍真天人也!”可惜陳矯這句發自肺腑的話，卻被羅貫中多次用來讚譽一個鼠目寸光、有勇無謀而狂妄自大的曠世“軍神”關羽關雲長身上，倘關羽、曹仁地下有知，真不知他們會發何感慨。在小説《三國演義》中，曹仁於曹操起兵時與曹洪一同前來投奔，並隨曹操一同參與討董戰役。
後從徵袁術、呂布、張繡，參加官渡之戰，多立功勛。曹操平定北方後決意南征，曹仁率軍先攻劉備，並列八門金鎖陣以敵劉備，但陣法卻被徐庶所破，因而敗績;樊城亦被劉備所取，曹仁敗回。夏侯惇在博望坡失利後，曹操親率大軍南下，曹仁為前鋒先至新野，此時劉備已將新野軍民遷出，曹仁率眾入城，中了諸葛亮的火計，急奔出城，又在白河中遭到水攻，其軍大敗。此後曹操於赤壁遭受火攻大敗，曹仁引軍自荊州前來接應。
赤壁之戰結束，周瑜乘勝進取荊州，與鎮守南郡的曹仁大戰，曹仁用曹操遺計詐敗引周瑜入城，隨命放箭，周瑜中箭敗退。然此後反中東吳軍士詐降之計，被周瑜殺敗。後曹仁隨曹操西征馬超、韓遂，平定漢中，並南下抵擋孫權的進攻，此後負責鎮守襄陽。漢中之戰後關羽進取襄陽、樊城，曹仁死守樊城，後於戰中命令弓弩手放箭，射中關羽右臂。
後曹操遣徐晃來援，終解樊城之圍。曹丕稱帝后封曹仁為大司馬。夷陵之戰後，曹仁奉曹丕之命進軍濡須口，卻被守將朱桓殺敗，回到洛陽，不久後病逝。
